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只清除衰老細(xì)胞,不傷及“無(wú)辜”

發(fā)布時(shí)間:2023-03-17 10:10:00來(lái)源: 科技日?qǐng)?bào)

  聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)集成近紅外(NIR)熒光標(biāo)簽化的酶底物導(dǎo)航、生物正交靶向錨定、光動(dòng)力治療等技術(shù),開(kāi)發(fā)了一種可在精準(zhǔn)錨定衰老細(xì)胞后通過(guò)光誘導(dǎo)發(fā)揮藥效的全新Senolytics前藥分子KSL0608-Se,實(shí)現(xiàn)了衰老細(xì)胞的單細(xì)胞分辨精準(zhǔn)識(shí)別和清除。

  隨著社會(huì)的發(fā)展與進(jìn)步,現(xiàn)代人擁有了更長(zhǎng)的壽命,但是經(jīng)歷變老的過(guò)程時(shí)卻常受到疾病的困擾??茖W(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),其中一個(gè)重要的致病機(jī)制來(lái)源于老年個(gè)體中慢性累積的衰老細(xì)胞不能被及時(shí)有效地清除。

  3月12日,科技日?qǐng)?bào)記者獲悉,華東理工大學(xué)李劍教授和西北大學(xué)郭媛教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合提出并驗(yàn)證了一種清除衰老細(xì)胞的全新藥物技術(shù)策略,可用于選擇性地去除衰老細(xì)胞,減緩小鼠的功能器官衰老。相關(guān)研究論文發(fā)表在《自然》子刊《自然·衰老》上。

  “長(zhǎng)壽藥”面臨一些問(wèn)題

  人體內(nèi)的細(xì)胞是持續(xù)進(jìn)行新陳代謝的,比如肝臟細(xì)胞300—500天更新一次,血小板7—14天更新一次,表皮細(xì)胞幾乎每天更新一次。正常情況下,這些衰老細(xì)胞會(huì)被免疫系統(tǒng)清理掉,但隨著年齡增長(zhǎng)等原因,免疫系統(tǒng)功能逐漸下降,一旦無(wú)法清理這些衰老細(xì)胞,它們就會(huì)在體內(nèi)堆積。一些功能異常的衰老細(xì)胞還會(huì)攻擊健康細(xì)胞,被稱為“僵尸細(xì)胞”。

  功能異常的衰老細(xì)胞會(huì)發(fā)出一系列潛在有害的化學(xué)信號(hào),“鼓勵(lì)”附近的細(xì)胞進(jìn)入相同的衰老狀態(tài)。這些信號(hào)有促炎細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶,它們共同形成衰老相關(guān)分泌表型(以下簡(jiǎn)稱SASP)。SASP的存在會(huì)導(dǎo)致許多問(wèn)題,比如降低組織功能、增加慢性炎癥水平,甚至最終增加罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

  那么是否能通過(guò)消滅或改善“僵尸細(xì)胞”來(lái)治療衰老相關(guān)的疾病甚至逆轉(zhuǎn)衰老呢?

  根據(jù)這個(gè)思路,科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出了靶向“僵尸細(xì)胞”的治療藥物,主要分為兩類:一類被稱為“Senolytics”,用于選擇性清除衰老細(xì)胞;另一類名為“Senomorphics”,用于防止衰老細(xì)胞的有害細(xì)胞外部效應(yīng)。

  但人們想要找到能真正解決衰老的“長(zhǎng)壽藥”還面臨不少問(wèn)題。Senomorphics通常需要長(zhǎng)期持續(xù)給藥,“治標(biāo)不治本”。而Senolytics的有效性已在小鼠實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí),選擇性清除“僵尸細(xì)胞”后,科學(xué)家們成功延長(zhǎng)了小鼠壽命并預(yù)防或終止了老年病。因此,直接靶向衰老細(xì)胞的Senolytics被人們寄予厚望。

  目前已經(jīng)有多項(xiàng)臨床前證據(jù)證明Senolytics類藥物可選擇性清除衰老細(xì)胞,干預(yù)多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)展進(jìn)程,如抗衰老藥物中的“黃金搭檔”槲皮素和達(dá)沙替尼組合(D&Q)等已被證明可以延緩衰老并改善與衰老相關(guān)的癥狀。

  但由于衰老細(xì)胞在體內(nèi)表現(xiàn)出極大的異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)性,導(dǎo)致這些Senolytics類藥物在準(zhǔn)確性、可控性和廣譜活性方面存在顯著的局限性。

  新藥可精準(zhǔn)識(shí)別衰老細(xì)胞

  “Senolytics進(jìn)入人體后,通常靶向作用于衰老細(xì)胞中的某一個(gè)靶標(biāo),比如促生存蛋白、谷氨酰胺酶1、泛受體酪氨酸激酶等,從而起到清除衰老細(xì)胞的作用。這種跟傳統(tǒng)抗癌藥物作用類似的策略存在‘脫靶作用于非衰老細(xì)胞’‘耐藥’‘無(wú)法系統(tǒng)性起效’等亟待解決的問(wèn)題?!惫抡f(shuō)。

  針對(duì)上訴問(wèn)題,李劍、郭媛聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)集成近紅外(NIR)熒光標(biāo)簽化的酶底物導(dǎo)航、生物正交靶向錨定、光動(dòng)力治療等先進(jìn)技術(shù)手段,開(kāi)發(fā)了一種可在精準(zhǔn)錨定衰老細(xì)胞后通過(guò)光誘導(dǎo)發(fā)揮藥效的全新Senolytics前藥分子KSL0608-Se,實(shí)現(xiàn)了衰老細(xì)胞的單細(xì)胞分辨精準(zhǔn)識(shí)別和清除。

  “我們給KSL0608-Se引入了一個(gè)衰老相關(guān)酶的底物基團(tuán),即賦予了它‘導(dǎo)航’功能,使其能夠認(rèn)識(shí)前往衰老細(xì)胞的路。該前藥分子在衰老細(xì)胞中被衰老相關(guān)酶特異性激活后,會(huì)與衰老微環(huán)境蛋白發(fā)生生物正交反應(yīng),并以共價(jià)方式被錨定在衰老細(xì)胞中,繼而原位生成具有弱NIR熒光發(fā)射功能的光敏藥物。熒光和藥物釋放均發(fā)生在錨定之后,從而為實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞分辨的衰老細(xì)胞精準(zhǔn)識(shí)別與清除奠定了理論基礎(chǔ),有效克服了‘脫靶’問(wèn)題。”郭媛介紹。

  在體外細(xì)胞試驗(yàn)中,KSL0608-Se被證實(shí)具有單細(xì)胞分辨識(shí)別和清除衰老細(xì)胞的能力。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),在年輕細(xì)胞與衰老細(xì)胞共同培養(yǎng)的體系中,應(yīng)用KSL0608-Se介導(dǎo)的光動(dòng)力治療,只有衰老細(xì)胞發(fā)射出NIR熒光并隨治療時(shí)間逐漸凋亡。

  郭媛介紹,小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步展示了KSL0608-Se的效果,無(wú)論是自然衰老的小鼠,還是使用藥物誘導(dǎo)衰老的小鼠,利用KSL0608-Se介導(dǎo)的光動(dòng)力治療后,都不同程度地逆轉(zhuǎn)了衰老。

  原本隨年齡增長(zhǎng)而增加的有關(guān)衰老和炎癥的多種生化標(biāo)志物,也在KSL0608-Se的作用下受到顯著影響。在衰老小鼠體內(nèi),聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)血液檢測(cè)發(fā)現(xiàn),一系列衰老相關(guān)標(biāo)志物以及肝損傷指標(biāo)得到恢復(fù)。值得一提的是,聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)自然衰老小鼠體內(nèi)共有146個(gè)隨年齡變化的基因表達(dá)受到該療法的積極影響。其中,34個(gè)衰老相關(guān)的關(guān)鍵基因得到有效逆轉(zhuǎn)。

  以上研究結(jié)果表明,KSL0608-Se是一種有效的抗衰老藥物,可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、廣譜、可控地清除衰老細(xì)胞,在小鼠實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)自然衰老。

  進(jìn)一步提高藥物靶向性

  該項(xiàng)研究的多種創(chuàng)新設(shè)計(jì)和技術(shù)整合也得益于團(tuán)隊(duì)多學(xué)科多領(lǐng)域的交叉視角。郭媛表示,我國(guó)生物醫(yī)藥要走在世界前列,離不開(kāi)多學(xué)科多領(lǐng)域的合作。

  郭媛表示,考慮到光動(dòng)力療法對(duì)淺表器官更易實(shí)施,且很多皮膚頑疾和衰老細(xì)胞也緊密相關(guān),因此下一步,聯(lián)合團(tuán)隊(duì)計(jì)劃先從淺表器官相關(guān)的臨床研究著手。

  隨著研究的深入,郭媛愈發(fā)覺(jué)得衰老不僅是老年疾病,也是很多疾病的根源,所以要把衰老和衰老相關(guān)疾病研究清楚,才能真正解決衰老問(wèn)題。

  “衰老細(xì)胞不全是有害的,某些還能起到一定屏障和促進(jìn)組織愈合的作用。”郭媛說(shuō)。這對(duì)Senolytics類藥物的靶向性也提出了更高的要求。

  郭媛表示,未來(lái)他們將聚焦更加精準(zhǔn)的細(xì)胞衰老診療研究,專注于靶向識(shí)別和干預(yù)有害的衰老細(xì)胞,同時(shí)保護(hù)有益或有用的衰老細(xì)胞。(盧力媛 記者 王春)

(責(zé)編:李雨潼)

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