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核酸藥物研發(fā)加速 學(xué)科融合迫在眉睫

發(fā)布時(shí)間:2023-11-21 10:58:00來源: 科技日報(bào)

  “2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給核苷堿基修飾的發(fā)現(xiàn)者,并非‘天上掉餡餅’?!敝袊茖W(xué)院院士張禮和在日前召開的主題為“核酸生物結(jié)構(gòu)化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)及健康”的香山科學(xué)會(huì)議上說,兩位獲獎(jiǎng)?wù)咴缭?018年就做了詳盡的研究。他們發(fā)現(xiàn),當(dāng)信使核糖核酸(mRNA)中包含假尿嘧啶堿基修飾時(shí),人體的炎癥反應(yīng)就基本消除了,這才使得開發(fā)有效mRNA疫苗成為現(xiàn)實(shí)。

  新冠疫情期間,核酸研究備受關(guān)注;今年它又因?yàn)橹Z獎(jiǎng)進(jìn)入了大眾視野。“核酸藥物崛起給新藥研究開辟了一個(gè)新的方向,也使得基因治療和個(gè)體化治療成為可能?!弊鳛楸敬螘?huì)議的執(zhí)行主席,張禮和圍繞核酸藥物發(fā)展作主題報(bào)告。

  與會(huì)專家認(rèn)為,核酸研究迎來重大發(fā)展機(jī)遇,我國應(yīng)加快推動(dòng)核酸領(lǐng)域多尺度交叉研究,尤其是核酸生物結(jié)構(gòu)化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)及健康研究,促進(jìn)生命科學(xué)基礎(chǔ)研究和生物科技產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。

  核酸藥物進(jìn)入快速發(fā)展期

  “作為生命現(xiàn)象最本質(zhì)的客觀存在,核酸是基因的物質(zhì)載體?!睍?huì)議執(zhí)行主席、四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授黃震說。

  “核酸藥物有很大的發(fā)展空間?!睆埗Y和介紹,核酸藥物是調(diào)節(jié)、抑制或沉默基因表達(dá)而達(dá)到治療疾病效果的藥物,該類藥物以寡聚核苷酸為基本結(jié)構(gòu),并通過氫鍵相互作用而靶向mRNA。傳統(tǒng)的化學(xué)小分子藥物的作用靶點(diǎn)基本上都是蛋白質(zhì)。但在人類基因組中,編碼蛋白質(zhì)的基因只占不到1.5%。然而,根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥物統(tǒng)計(jì),截至2017年1月,所有成藥的靶點(diǎn)中,蛋白型靶點(diǎn)共有856個(gè),占所有靶點(diǎn)的95%以上。因此從理論上講,在藥物創(chuàng)新過程中,尚有大量的核酸靶點(diǎn)可以探索。

  張禮和說,以前都是以蛋白質(zhì)為靶點(diǎn),是由于蛋白質(zhì)來源于特定的mRNA。因此調(diào)節(jié)mRNA或mRNA前體的水平來治療疾病,就成為藥物化學(xué)家長遠(yuǎn)持續(xù)的追求。目前這已經(jīng)成了一個(gè)新的領(lǐng)域。

  過去,藥物研究領(lǐng)域的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)是寡聚核苷酸難以成藥。于是,藥物化學(xué)家的任務(wù)就是使它易于成藥,包括如何使寡聚核苷酸藥物更方便合成、使其在生物體內(nèi)穩(wěn)定、容易進(jìn)入細(xì)胞且特異性地和靶核酸結(jié)合等。“目前已經(jīng)基本解決了寡聚核苷酸的成藥性和核酸藥物的遞送問題,核酸藥物的優(yōu)越性也愈加明顯了?!睆埗Y和介紹,核酸藥物的優(yōu)勢主要表現(xiàn)為研發(fā)周期短、藥物靶點(diǎn)篩選快、不易產(chǎn)生耐藥性、治療領(lǐng)域更廣、安全性好、效果持久、臨床研發(fā)成功率較高等。

  張禮和表示,近5年來,小核酸藥物研究投入保持雙位數(shù)增長的良好態(tài)勢,引發(fā)國內(nèi)外藥企的研發(fā)熱情,特別是降脂藥Inclisiran的出現(xiàn)。該藥每年只需給藥2次,就能實(shí)現(xiàn)長效降血脂治療,這正在顛覆傳統(tǒng)慢性心血管病的治療模式。

  “這讓我們看到,核酸藥物具有從治療罕見病到治療慢性病的前景?!痹趶埗Y和看來,核酸藥物已經(jīng)從概念到成藥,從僅靶向肝部到也能靶向其他靶器官,核酸藥物將進(jìn)入快速發(fā)展的新時(shí)期。

  張禮和透露,到現(xiàn)在為止,美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了9個(gè)反義寡聚核苷酸藥物、1個(gè)核酸適配體藥物、4個(gè)沉默核酸藥物和最近的mRNA新冠病毒疫苗,此外還有上百個(gè)正在進(jìn)行臨床研究的候選產(chǎn)品。

  我國擁有較大潛在研發(fā)和生產(chǎn)能力

  國家藥品監(jiān)督管理局副局長趙軍寧在會(huì)議上透露,中國在全球擁有較大的核酸藥物潛在研發(fā)和生產(chǎn)能力。截至2022年3月,中國已有14個(gè)小核酸藥物進(jìn)入臨床研究階段。但我國小核酸藥物開發(fā)仍處于發(fā)展初期,并且研發(fā)比較滯后,目前進(jìn)入臨床的藥物品種相對較少。

  黃震說,我國在新冠核酸檢測上積累了不少成功經(jīng)驗(yàn)。他透露,他所在的硒核酸科研團(tuán)隊(duì)正在著手設(shè)計(jì)“核酸溫度計(jì)”產(chǎn)品,目標(biāo)就是實(shí)現(xiàn)在家對病毒、細(xì)菌和真菌等病原體感染狀況的即時(shí)核酸分子檢測。他認(rèn)為,中國有望在核酸的原子修飾改造、晶體生長、相位確定、晶體結(jié)構(gòu)測定以及電鏡結(jié)構(gòu)測定等方面取得突破。

  面對國際核酸研究和核酸藥物蓬勃發(fā)展的勢頭,中國科學(xué)家如何充分發(fā)揮國內(nèi)優(yōu)勢,尤其是讓有著3000多年歷史的中草藥成為寶貴財(cái)富,都是重要挑戰(zhàn)和研究課題。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究員蔣澄宇介紹,2019年,《中國科學(xué):生命科學(xué)》以特刊形式發(fā)布了我國草藥小核酸的系列實(shí)驗(yàn)和理論研究成果。蔣澄宇團(tuán)隊(duì)用國際公認(rèn)的現(xiàn)代科學(xué)手段驗(yàn)證了小核酸在中藥中的廣泛存在,并且發(fā)現(xiàn)小核酸可以經(jīng)口服最后大量進(jìn)入組織和器官。蔣澄宇解析了小核酸進(jìn)入人體細(xì)胞且不易被降解的分子原理。隨后,根據(jù)《中華人民共和國藥典》(2015年版),他們對其中的中藥進(jìn)行了較全面的小核酸研究,建立了本草數(shù)據(jù)庫?!霸诒静輸?shù)據(jù)庫中,我們發(fā)現(xiàn)有2000多萬條序列可以靶向人體所有已知的19393個(gè)蛋白編碼基因。這意味著小核酸有可能是中草藥藥效的重要成分,是中草藥活性的重要物質(zhì)基礎(chǔ)?!笔Y澄宇說。

  專家呼吁盡快建立跨學(xué)科合作平臺(tái)

  “不能否認(rèn)的是,核酸藥物發(fā)展仍然存在許多瓶頸。比如目前上市的多為治療罕見病的核酸藥物,很多針對高血壓、高血脂、糖尿病等常見病的藥物在臨床試驗(yàn)階段終止。有些數(shù)據(jù)看起來很樂觀,但在大量人群中實(shí)踐仍有問題?!睆埗Y和說,核酸藥物研發(fā)還有很多難題亟待破解,如尋找特異性靶點(diǎn)、減少脫靶效應(yīng)、完善特異性的遞送系統(tǒng),以及提供更多的靶點(diǎn)核酸結(jié)構(gòu)信息并應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)等。

  “我國目前尚無自主研發(fā)的全新體系mRNA核酸新藥上市?!彼拇ù髮W(xué)生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員宋相容認(rèn)為,主要原因是mRNA序列設(shè)計(jì)和遞送載體等關(guān)鍵底層技術(shù)尚無法滿足mRNA藥物高效低毒的臨床需求。

  “以RNA結(jié)構(gòu)為靶點(diǎn)的小分子藥物設(shè)計(jì)和研究已經(jīng)開啟,但是在生物體內(nèi)核酸狀態(tài)、功能和結(jié)構(gòu)的信息缺乏,嚴(yán)重制約藥物設(shè)計(jì)的成功。因此,多學(xué)科的合作研究尤其重要?!睆埗Y和認(rèn)為。

  結(jié)構(gòu)生物學(xué)的助力不可或缺。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授婁志勇說,對RNA病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程機(jī)制的研究歷程分為三個(gè)階段。在早期,受限于結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)方法,研究工作主要針對病毒編碼的單個(gè)復(fù)制酶進(jìn)行逐一研究。伴隨著冷凍電鏡技術(shù)的快速發(fā)展,結(jié)構(gòu)生物學(xué)開始對病毒復(fù)制酶在體外與RNA形成的動(dòng)態(tài)、瞬時(shí)、微量的復(fù)雜超分子復(fù)合體進(jìn)行研究。未來,隨著冷凍電子斷層掃描技術(shù)的發(fā)展,結(jié)構(gòu)生物學(xué)將更加關(guān)注病毒在體內(nèi)真實(shí)轉(zhuǎn)錄和復(fù)制復(fù)合體的組裝及工作機(jī)制。

  “我國核酸藥物研究起步晚,參與團(tuán)隊(duì)少,藥物篩選設(shè)計(jì)還需要大量的計(jì)算機(jī)模擬計(jì)算。因此,需要化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)藥、材料、AI、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等多學(xué)科的參與,僅靠一個(gè)單一學(xué)科是不夠的。”黃震說,核酸生物結(jié)構(gòu)化學(xué)將給基礎(chǔ)生命科學(xué)、國家衛(wèi)生健康安全以及生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化創(chuàng)新等領(lǐng)域帶來巨大機(jī)會(huì),搭建跨學(xué)科和跨領(lǐng)域的深度交叉融合科研平臺(tái)迫在眉睫。(科技日報(bào)記者 陳 磊)

(責(zé)編:陳濛濛)

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